Histaminosis (parte I)

La intolerancia a la histamina no es una alergia, pero al igual que ésta, limita a quién la sufre en su actividad y vida diaria. La alimentación es un factor importante para su control, pero cualquier cambio debe estar monitorizado por especialistas. La deficiencia en las enzimas que degradan histamina, como la DAO o la HMNT, debe estudiarse para conocer el origen de la acumulación de histamina. En la actualidad para el diagnóstico de la HIT no hay un ensayo concreto y tiene que hacerse a través de un diagnóstico diferencial, descartando otras enfermedades en diferentes sistemas del organismo, incluyendo mastocitosis y alergias

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By DIVULGO|diagnóstico  26 Marzo 2023

En la actualidad, una gran porcentaje de la población sufre de trastornos alimentarios, como intolerancias o alergias. De hecho, en los últimos años ha aumentado de forma alarmante este porcentaje, siendo la población infantil la más afectada por alergias como son la alergia a la proteína de la leche de vaca (APLV) o a las proteínas del huevo. Otros trastornos incluyen intolerancias a azúcares como son la lactosa, fructosa, sorbitol, etc. u otro tipo de intolerancias o reacciones, como es la histaminosis, de la que os hablamos en este post.

La afección por la histamina (HIT, por sus siglas en inglés) se describe como una histaminosis entérica o sensibilidad a la histamina de los alimentos asociada a una inhabilidad de metabolizar la histamina que es ingerida, ya sea por acumulación o ingestión de la misma. Se diferencia de las alergias y, de hecho, se considera una reacción adversa no alérgica (los niveles de IgE son normales). Las manifestaciones clínicas de la HIT son inespecíficas y pueden ocurrir en diversos órganos a la vez, incluyendo picores, mareo, dolor de cabeza, diarrea, distensión y dolor abdominal, hipotensión, taquicardia, rojeces o edemas, entre otros.

La histamina (2-[4-imidazolil]etilamina) es una amina bioactiva que se sintetiza por descarboxilación de su aminoácido precursor, la histidina, a través de una reacción enzimática en la que intervine la L-histidina descarboxilasa. Está presente en nuestras propias células porque es esencial para la vida, aunque a niveles adecuados. Está involucrada en varios mecanismos inmunes y fisiológicos, como por ejemplo la estimulación de la secreción de ácido gástrico, inflamación, la contracción del músculo liso, producción de citoquinas, vasodilatación, etc.

La causa de la HIT puede ser genética, desórdenes en la microbiota, drogas, alimentación u otras enfermedades como alergias, trastornos intestinales, infecciones crónicas, mastocitosis, etc. Otra causa muy importante, es la reducción de la actividad de degradación de la enzima intestinal diaminooxidasa (DAO).

  • Histamina:

La histamina es una amina biogénica que regula múltiples funciones en el organismo y que posee cuatro receptores en el mismo, H1, H2, H3 y H4, ampliamente distribuidos por el cuerpo. Los receptores H1 se localizan en la superficie células del endotelio vascular y el músculo liso de las vías respiratorias. Por su parte, el H2 se halla en células de la mucosa, epitelio, células inmunes, músculo liso y también está involucrado en la secreción de ácido gástrico, relajación del músculo liso y la diferenciación de células inmunes. El receptor H3 se expresa en el sistema nervioso como un autorreceptor presináptico y tiene un papel importante en la cognición a nivel neural y la reposición de histamina neuronal. Por último, H4 se encuentra localizado en una gran variedad de células inmunes involucradas en la regulación de tareas como la quimiotaxis de las células inmunes, la respuesta inmune y la inflamación.

Representación de molécula de histamina
Representación de molécula de histamina

La histamina, se sintetiza y libera en diversos tipos de células como son los mastocitos, basófilos, células dendríticas, neuronas histaminérgicas, plaquetas, células T, células cromafines, etc., siendo los mastocitos o los basófilos las fuentes celulares primarias de la histamina. En estas células la L-histidina es descarboxilada por la histidina descarboxilasa (HDC) para formar histamina que se guarda en las gránulos citoplasmáticos. Esta histamina se libera tras la desgranulación de los mastocitos y basófilos. Los mastocitos se ha demostrado que se encuentran en la piel o intestinos, lo que indica que la histamina es abundante en esas áreas.

Se sintetiza por dos rutas principalmente: la acción ciclopentil de la histamina-N-metiltransferasa (HMNT) y la desaminación oxidativa de la diamino oxidasa (DAO). La HMNT es altamente selectiva para histamina y se encarga principalmente de la transformación intracelular de la histamina, mientras que DAO también puede degradar otras aminas biogénicas como son la putrescina o la cadaverina. Dependiendo por tanto de su localización, la histamina presente en el cuerpo es desaminada o metilada por la acción de la DAO o la HMNT, respectivamente.

DAO es una proteína secretora que se almacena en las estructuras vesiculares de la membrana plasmática y es responsable de la degradación de la histamina extracelular, tanto procedente de alimentos como la generada por la microbiota intestinal. La expresión de DAO está restringida a ciertos tejidos, principalmente el intestino delgado, colon ascendente, placenta y riñones. En el intestino la actividad aumenta progresivamente desde el duodeno al íleo y se localiza principalmente en el vello intestinal. La HMNT por el contrario se expresa en numerosos tejidos, como los riñones e hígado, pero también en el bazo, colon, próstata, ovarios, células de la espina dorsal, tráquea y tracto respiratorio. Es una proteína citosólica responsable de la inactivación de la histamina intracelular y puede ser sintetizada en la propia célula o incorporada desde el espacio extracelular por la unión a receptores o transportadores de membrana.

Así DAO muestra mejor papel en la protección de la absorción de histamina obtenida de la dieta, pero HMNT parece ser más efectiva contra la histamina provista intravenosamente o intradérmicamente.

  • Histaminosis o «intolerancia» a la histamina (HIT):

Para distinguir una alergia originada por un mecanismo inmune específico, la Organización Mundial de la Alergia, se refiere a la HIT como una hipersensibilidad alimentaria no alérgica, también denominada como HANA (histaminosis alimentaria no alérgica), lo que se conoce mejor como intolerancia alimentaria (respuesta desencadenada por alimentos o algunos de sus componentes que a dosis normales es tolerada por la población sana). Las intolerancias alimentarias se calculan que las sufren en torno a un 20% de las población occidental.

La HIT se define como un desorden provocado por la reducción de la capacidad de degradación de la histamina en el intestino debido a la disminución de la actividad de la enzima DAO, provocando su acumulación en el plasma y la aparición de efectos adversos. En 2011 la EFSA (Agencia Europea Seguridad Alimentaria) consideró la HIT como uno de los riesgos asociados a la ingesta de histamina, diferenciándola clínicamente de la intoxicación por histamina (escombroidosis). La deficiencia de DAO puede tener origen genético, pero también puede deberse a desórdenes gastrointestinales o estar provocada por el uso de medicamentos, siendo en estos casos una disfunción que puede ser temporal y reversible. Se considera que afecta a un 1-3% de la población, pero es posible que este porcentaje aumente conforme se desarrollen métodos y técnicas para diagnosticar la HIT.

  • Manifestaciones clínicas de la HIT:

Las manifestaciones clínicas de la histaminosis se componen de un amplio rango de síntomas gastrointestinales y extraintestinales no específicos, debido a la amplia distribución de sus receptores por todo el cuerpo, como se ha comentado. Las manifestaciones más severas y frecuentes consisten en síntomas gastrointestinales como distensión abdominal (92% pacientes) y sensación de estar lleno tras la comida, diarrea, dolor abdominal, estreñimiento (55-73%). Otros síntomas que produce son deficiencias en los sistemas nervioso y cardiovascular como mareos, dolores de cabeza, palpitaciones y síntomas respiratorios y dermatológicos. Se ha relacionado también con causas del reflujo, calambres menstruales o cambios e inflamación en las cuerdas vocales. Pero veamos en detalle cada órgano y cuáles son los principales síntomas que se producen:

  • A nivel del aparato respiratorio están involucrados los receptores H1, H2 y H3 y los síntomas son rinitis, rinorrea, congestión nasal, disnea o dificultad para respirar o estornudos.
  • A nivel del sistema nervioso se involucran los receptores H2 y H3 y los principales síntomas son dolor de cabeza y mareos.
  • En el tracto gastrointestinal están involucrados los cuatro receptores y los síntomas son hinchazón, flatulencias, llenado post ingesta, diarrea, estreñimiento, dolor abdominal, náuseas y vómitos. Dado de que lo síntomas del intestino irritable también son inespecíficos y se relacionan con el sistema gastrointestinal, en ocasiones se solapan con los de HIT. Sin embargo, en torno a un 80% de los casos de intestino irritable de deben a antígenos alimentarios, y entre ellos, la histamina. En este caso la determinación de los niveles de DAO en sangre puede ser de gran ayuda.
  • En el sistema cardiovascular se hallan los receptores H1 y H2 y los síntomas son taquicardia, hipertensión, hipotonía y colapso.
  • En la piel, donde se hallan los receptores H1, H2 y H4, los síntomas son prurito, enrojecimiento (facial), urticaria, eccema e hinchazón. Respecto a la urticaria, la producida por la HIT se diferencia por ser espontánea y artificial, diferenciándose así de otros tipos.

La combinación de tres o más síntomas en diferentes órganos ha podido ser registrada en el 97% de los casos, lo que hace que este cuadro complejo sea difícil de diagnosticar. Los síntomas pueden aparecer hasta varios días después de la ingesta de alimentos que causen la HIT, o un mismo alimento puede causar síntomas en ocasiones pero no siempre, lo que hace difícil el diagnóstico. Se recomienda el uso de un diario de comidas y síntomas para poder relacionar estos y eliminarlos de la dieta. Aunque la retirada de alimentos debe ser supervisada médica y nutricionalmente.

  • Causas de la HIT:

Estudios de la deficiencia de DAO/HMNT o niveles aumentados de histamina en suero se asocian con enfermedades alérgicas como son la rinitis, la dermatitis atópica el asma, apoyado esto por una hiperreactividad bronquial severa. La deficiencia de DAO se ha observado también en enfermedades intestinales como son el adenoma de colon, malabsorción de carbohidratos, alergias alimentarias o enfermedad celiaca. Enfermedades crónicas o la mastocitosis pueden elevar los niveles de histamina en el cuerpo provocando síntomas de HIT. Se ha observado que la población con estas enfermedades es propensa a tener deficiencia de DAO.

La deficiencia en DAO puede ser también adquirida, siendo ésta causada por otras patologías o la interacción con medicamentos. La acumulación de histamina por inhibición de DAO se ha relacionado con medicamentos como los expectorantes y mucolíticos (ambroxol o la N-acetilcisteína), diuréticos (amilorida), antibióticos (cefuroxima, cloroquina, ácido clavulánico, neomicina B),  antieméticos (metoclopramida), medicamentos antiarrítmicos y contra la presión arterial (verapamilo, propafenona, quinidina), goma de alcohol, antidepresivos (amitriptilina), antiinflamatorios no esteroideos (ibuprofeno, ácido acetilsalicílico), metamizol, algunos contrastes radiológicos yodados, entre otra larga lista.

La alimentación es otro factor, siendo la principal fuente externa de histamina. En la comida, la histamina se forma por la acción de una enzima de origen bacteriano, siendo por tanto los alimentos mal conservados propensos a contenerla. Algunos alimentos pueden liberar histamina como son las bebidas alcohólicas, los cítricos, clara de huevo, algunos frutos secos, chocolate, pescado, queso, brotes de soja, pimientos verdes,  cerdo o frutas como las fresas y la papaya. Los productos fermentados, como embutidos o col fermentada, poseen además cadaverina y putrescina, que compiten por sitios de unión de histamina en la DAO, produciendo así la inhibición de la degradación de la histamina y favoreciendo su acumulación. Por su parte, la putrescina puede producir la liberación de histamina desde la mucosa intestinal. Alimentos con menores contenidos incluyen numerosas verduras (lechuga, coliflor, brócoli, zanahoria, cebolla, calabacino, etc.), frutas (manzanas, peras, cerezas, melocotón, sandía, arándanos, etc.), patatas, arroz, pasta, trigo sarraceno, maíz, café, té, yogur, carnes frescas, miel, mantequilla o pan, entre otros muchos más.

Por otro lado, se ha visto que durante el embarazo se aumentan los niveles de DAO en sangre por la acción de la placenta y que durante este estado hay por tanto una mejora de la sintomatología.

  • Diagnóstico de la HIT:

Actualmente no hay un método estandarizado de diagnóstico de la HIT. Es importante una buena anamnesis sobre la vida y hábitos del paciente, para lo que se realizan cuestionarios al paciente, se analizan los niveles de DAO y su posible alteración genética y se descartan otras patologías de las áreas mencionadas (cardiovascular, neurológico, etc.).

El diagnóstico de la HIT se hace de forma diferencial, excluyendo primero otras patologías con sintomatologías parecidas. Hasta el momento no hay ningún ensayo de laboratorio para diagnóstico que se haya aceptado por consenso. En este diagnóstico se estudian alergias alimentarias, síndrome del intestino irritable, otras intolerancias alimentarias o enfermedad celiaca, infección por Helicobacter pylori, gastroenteritis eosinofílica, urticaria o mastocitosis sistémica.

En todas ellas se miden los niveles de DAO en sangre como prueba complementaria. Una aproximación es un test que mide la cantidad de histamina que degrada DAO en sangre en un tiempo determinado, a través de la técnica de ELISA o el radioinmunoensayo. Se ha determinado que el límite para considerar la presencia de HIT es <10 U/ml. Por su parte, el análisis de DAO en la mucosa intestinal se realiza a partir de muestras del colon obtenidas por colonoscopia y puede ser un método más fiable, aunque la disminución de la actividad catabólica de DAO se ha encontrado también en pacientes con urticaria y alergia alimentarias asociadas con altos niveles de histamina.

Otros método, menos fiable, es por ejemplo el análisis de los niveles de histamina en heces. Por su parte, el test prick en la piel tarda más de 50 minutos a diferencia del estándar que se realiza en 15-20 minutos, ya que la aparición de ronchas rojas en este caso es más tardía y se puede deber a la inhabilidad de degradar la histamina intramuscular administrada.

Los niveles de histamina en plasma tampoco son determinantes de acuerdo a estudios realizados en pacientes sanos y con HIT a los que se les suministra una cantidad conocida de histamina, ya que ambos podían presentar niveles y síntomas similares.

Existen test de provocación, pero son complicados de realizar e interpretar porque la cantidad de histamina que provoca síntomas depende del individuo y del alimento, así como de las cantidades ingeridas.

La evaluación genética puede realizarse con muestras de sangre o de la mucosa oral y puede obtenerse en días. También se realiza como test complementario.

La determinación en orina del metabolito 1-metilhistamina por HPLC y fluorimetría también se ha propuesto como método de diagnóstico de la HIT, pero no es un método validado actualmente aunque podría ser muy prometedor.

En resumen, se debe realizar un proceso de anamnesis al paciente que presente 2 o más síntomas de HIT. Se debe descartar alergia alimentaria, mastocitosis sistémica, otras patologías intestinales e intolerancias y la toma de medicamentos que interfieren con la DAO. Se recomienda seguir una dieta baja en histamina durante 4-8 semanas y llevar un diario de alimentación-sintomatología, estudiando si hay mejora de ésta o desaparición de la misma. Por último, como test complementarios se debe analizar la actividad enzimática de DAO en plasma o en el intestino, realizar test de provocación o test prick, analizar los polimorfismos genéticos y analizar biomarcadores procedentes del metabolismo de la histamina en orina o heces.

  • Microbiota y HIT:

Se ha relacionado también la disfuncionalidad de DAO con la composición de la microbiota intestinal, postulándose que una gran abundancia de bacterias secretoras de histamina podría ser causa de ello (Enterococcus faecalis, Bifidobacterium pseudocatenulatum, Lactobacillus gasseri, Escherichia coli, Morganella morganii, Proteus mirabillis). Se ha visto que en pacientes con HIT en comparación con individuos sanos, existe una disminución significativa de ciertas bacterias (Protovellaceae, Ruminococcus, Faecalibacterium y Faecablibacterium prausnitzii), mientras que otras se ven aumentadas (géneros Staphylococcus  y Proteus, familia Enterobacteriaceae y especies Clostridium prefringes y Enterococcus faecalis). Por su parte, familias Firmicutes o Bacteroidetes representan el 50% tanto en enfermos como individuos sanos, siendo importantes estos grupos para mantener una microbiota sana. También se ha encontrado la función productora de histamina en levaduras y mohos (Debaryomyces hansenii, Geotrichum candidum).

Una alta cantidad de histamina segregada por bacterias intestinales podrían agravar la inflamación de la mucosa intestinal, que resulta por tanto en un mal funcionamiento de DAO. Bacterias como Lacticaseibacillus rhamnosus species pueden alterar la función inmune medida por el receptor H2 y H4, siendo éste último un receptor de los mastocitos, provocando una disminución de estos y un aumento de la respuesta IgE.

  • Mastocitos:

Las células mastocitarias contienen histamina. Se distribuyen en tejidos vasculares y están involucradas en la regulación de una amplia cantidad de respuesta inmunes, incluyendo la alergia mediada por IgE. Las IgE se unen a antígenos receptores (FcƐRI) en los basófilos. La función liberadora de histamina de los basófilos parece estar mediada por un tipo de IgE, que a altos niveles puede inducir a la desgranulación. Esto significa que la IgE puede inducir la activación de los mastocitos, favoreciendo así la respuesta inflamatoria en mastocitos cutáneos.

En la mastocitosis sistémica, la histamina se libera por los mastocitos, por lo que las manifestaciones clínicas de una dosis elevada de histamina por esta causa pueden solapar con las de la HIT. Pero la HIT se relaciona con niveles bajos de DAO y cambios en la tripsina del suero, que no están presentes en la mastocitosis.

Por su parte, la histamina endógena está involucrada en la formación de gránulos en los mastocitos. La histamina exógena suprime la producción de IL-4, IL-6 e IL-13, mientras que la endógena estimula la producción de IL-3. Así el efecto inhibitorio de la histamina exógena es mediado por la histamina incorporada al citosol a través de un transportador  (OCT-3) que media el transporte bidireccional de histamina y regula los niveles en la célula.

  • Tratamiento:

Para mitigar los efectos de la histamina existen diversos tratamientos:

Se usan antihistamínicos antagonistas frente a los receptores H1 y H2, pero por un tiempo limitado, ya que por ejemplo, la cimetidina y la dihidralazina afectarían a la actividad de la DAO. En términos de efectividad y seguridad se debe priorizar el uso de antagonistas de H1 de tercera generación. Los bloqueadores de los receptores H2 se pueden usar en pacientes con síntomas gastrointestinales.

Una dieta baja o de exclusión de alimentos ricos en histamina sería lo ideal para tratar individualmente los síntomas, además de baja en alimentos que liberen histamina o inhiban la DAO. Pero en este caso depende de la sintomatología de cada paciente y debe ser evaluada por un nutricionista especializado. También sería de interés evitar alimentos que contienen putrescina o cadaverina, que ya se ha visto que compiten por la DAO, presentes en alimentos como bananas, champiñones, soja o furtos secos. Esta dieta no puede mantenerse por tiempo prolongado, pero si debe realizarse durante al menos 4 semanas.

Suplementación de DAO. La EFSA ha aprobado un suplemento de origen animal (porcino) que contiene unos 0.3 mg de DAO y se debe tomar como máximo 3 veces al día. Se ha propuesto otro de origen vegetal (legumbres) y actualmente ambos se comercializan. Tomar suplementos de vitamina C y vitamina B6 podría aumentar la actividad de la DAO, mientras que la toma de probióticos podría ayudar a regular la flora intestinal modulando también los niveles de DAO.

Por tanto, la intolerancia a la histamina no es una alergia, pero al igual que ésta, limita a quién la sufre en su actividad y vida diaria. La alimentación es un factor importante para su control, pero cualquier cambio debe estar monitorizado por especialistas. La deficiencia en las enzimas que degradan histamina, como la DAO o la HMNT, debe estudiarse para conocer el origen de la acumulación de histamina. En la actualidad para el diagnóstico de la HIT no hay un ensayo concreto y tiene que hacerse a través de un diagnóstico diferencial, descartando otras enfermedades en diferentes sistemas del organismo, incluyendo mastocitosis y alergias.

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  10. Artículo web: Síndrome de histaminosis alimentaria no alérgica (HANA) (saeia.es), consultado el 08/03/2023.

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