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By DIVULGO|diagnóstico  22 Mayo 2023

Las infecciones del tracto respiratorio son cada año numerosas en la práctica clínica y afectan a un gran porcentaje de la población, siendo la tosferina, o pertussis, de especial relevancia en la población infantil. En 2018, 35 627 casos repartidos en 30 países europeos fueron comunicados, siendo la incidencia 8,2 casos por cada 100 000 habitantes. Holanda, Noruega, España y Reino Unido supusieron el 72% de todos los casos comunicados.

La tosferina es una enfermedad infectocontagiosa causada por Bordetella pertussis, que se transmite por contacto directo a través de las secreciones respiratorias de las personas infectadas. Se caracteriza por violentos ataques de tos, tras los que el paciente presenta un aspecto de normalidad. En los últimos años ha habido aumento de casos entre niños menores de 3 años, adolescentes y adultos y podría estar debido a una pérdida de inmunidad tras la vacunación, siendo una de las principales causas de mortalidad infantil en áreas tropicales. La especies B. parapertussis y B. holmesii  también puede causar infección en humanos. De hecho se piensa que ambas, B. pertussis y B. parapertussis, provienen de un mismo ancestro común, la B. brochiseptica.

Un alto porcentaje de infectados infantiles llega a necesitar ingreso hospitalario. En neonatos y adultos se puede presentar con manifestaciones clínicas atípicas y puede darse como coinfección con otro agente o enfermedad, como se han encontrado casos con rinovirus, parainfluenza, virus respiratorio sincitial, adenovirus, virus influenza C, citomegalovirus o virus Coxsackie B.

La tosferina es prevenible por vacunación, aunque en los últimos años se ha documentado un aumento de incidencia a pesar de las amplías coberturas vacunales. Las tasas de incidencia pueden variar como consecuencia de los diferentes sistemas de declaración epidemiológica y debido a la heterogeneidad en uso de métodos de diagnóstico. Las mayores tasas se declaran siempre en menores de 1 año, que además es el grupo con mayores complicaciones y mortalidad. Además en este grupo de edad, por lo general, no se ha iniciado la vacunación para la tosferina. La transmisión de adultos a niños es una de las principales fuentes de contagio y por ello es necesario haber recibido las correctas pautas de vacunación. Por ello se ha introducido la estrategia de vacunar a la población embarazada en el último trimestre de gestación, con el objetivo de proteger a los lactantes más vulnerables, y que parece haber disminuido la incidencia.

Según el último informe disponible del European Centre for Disease Prevention and Control (ECDC) (Pertussis: Annual Epidemiological Report for 2018 (europa.eu)) la incidencia en Europa en 2019 (datos más actualizados a fecha de hoy) fue de:

Incidencia por grupos de edad. (Tomado de Pertussis: Annual Epidemiological Report for 2018 (europa.eu) ECDC, Mayo 2023)

Por su parte, la incidencia en EEUU fue, según datos de la CDC:

Incidencia por grupos de edad en EEUU. (Tomado de Pertussis Surveillance Trend Reporting and Case Definition | CDC, Mayo 2023)

Algunos factores pueden explicar la tendencia al alza de la tosferina, incluyendo la mejora de las técnicas de diagnóstico que evita casos infradiagnosticados, la corta duración de la protección inducida por vacunas acelulares y el fallo de las mismas para prevenir la infección y transmisión de B. pertussis.

Bordetella pertussis

Ya en el siglo VI se describió en China una enfermedad similar a la tosferina que se denominó “la tos de 100 días”. En el sigo XVI Guillaume de Baillou, en Francia, describió por primera vez la tosferina entre niños. Pero el descubrimiento del agente que causaba esta enfermedad no se descubrió hasta el siglo XIX. Primero Carl Burger en Alemania observó baterías en forma alargada a partir de esputos de pacientes y Jules Bordet en Bélgica observó bacilos Gram-negativos en esputos de su hija que sufría de tosferina. Los primeros intentos de aislar la bacteria en agar convencional fueron nulos, pero años más tarde, Bordet y Gengou lo consiguieron, hechos por los cuales Bodet ganó el premio Nobel en Medicina en 1919.

Bordetella species (Bordetella spp.) pertenece a la familia Alcaligenaceae y comprende 10 especies distintas genéticamente.  Bordetella pertussis es un cocobacilo Gram-negativo, aeróbico estricto. Crece óptimamente en medio Bordet-Gengou o Regan-Lowe entre 35-37ºC y se diferencia de otras especies de Bordetella por su crecimiento y características bioquímicas.

Bordetella pertussis. (Tomado de base de datos de CDC, Mayo 2023)

Bordetella spp. crece lentamente tanto en medios de cultivo basados en sangre como en medios sintéticos desarrollados con factores de crecimiento como la nicotinamida. Se requieren almidones para prevenir la inhibición del crecimiento en presencia de ácidos grasos.

En el humano otras especies de Bordetella distintas a pertussis también pueden causar enfermedad, como son B. parapertussis, B. bronchiseptica o B. holmesii. Estas especies pueden causar infección en otros mamíferos, pero B. pertussis produce infección específicamente en humanos. B. pertussis contiene diferentes factores de virulencia: toxina pertussis (PT o PTX), toxina adenilato ciclasa (AC), toxina dermonecrótica (DNT) y la citotoxina craneal (TCT). Otros factores estructurales también tienen influencia en la virulencia, como son la hemaglutinina filamentosa (FHA), la fimbrias (FIM), pertactina (PRN), el sistema de secreción tipo III, el lipopolisacárido (LPS) y diferentes proteínas metabólicas. Algunos genes controlan la expresión de estos factores de virulencia, siendo el sistema de transducción de dos componentes BvgAS relevante en la patogénesis de B. pertussis. Puede ser más infecciosa por modificaciones en sus factores de virulenica respecto a B. bronchiseptica, como el reemplazo del LPS (lipopolisacárido) por LOS (lipoolisacárido), al pérdida del flagelo o la producción de la toxina pertussis (PT o PTX) en grandes cantidades.

La temperatura es muy importante, ya que puede activar sistemas de regulación codificados por genes que regulen la expresión de la virulencia, como son bvgA o bvgS. B. pertussis responde solo parcialmente a las bajas temperaturas.

El mecanismo de virulencia parece ser una cascada de eventos que se inician con la adhesión de la bacteria vía FHA y las fimbrias al epitelio de la tráquea y los pulmones, donde se multiplica y prolifera. Los sintomatología sistémica que provoca es diferente según la edad del paciente, la naturaleza del sistema inmune del infectado así como el área de infección. En niños pequeños, donde se da una forma más severa de la enfermedad, la bacteria desciende desde la parte alta del tracto respiratorio a la inferior, produciendo bronquitis necrotizante, daño alveolar, hemorragia intra alveolar, edema fibroso, infiltrados alveolares ricos en macrófagos, linfagiectasia, bronconeumonía neutrofílica y trombo de fibrina. En casos más graves, además produce hipertensión pulmonar, fallo respiratorio y a veces la muerte.

Epidemiología

La tosferina es una enfermedad endémica tanto de países desarrollados como en vías de desarrollo, que ocurre en brotes. Es difícil saber la incidencia global ya que algunos países no comunican los casos sospechosos a tiempo o los métodos de análisis de rutina, como la PCR, no están disponibles en todos los laboratorios, por ejemplo. Se estima que la incidencia global real puede ser tres veces más de lo que se comunica oficialmente.

No se ha relacionado una época del año concreta con los brotes de tosferina, pero si se han observado picos en épocas frías del año o primavera.

Durante las últimas décadas, la inmunización con vacunas, tanto con la célula completa como con componentes acelulares, ha reducido la incidencia en gran cuantía. Pero parece que esta inmunidad se pierde con los años y esto podría estar provocando más contagios de población adulta a infantil de lo deseado.

Transmisión

La tosferina es altamente contagiosa y se expande rápidamente entre personas a través del contacto con gotas de aire emitidas con la tos. La tosferina puede ser más contagiosa que la polio, viruela, rubeola, paperas o la difteria. La tasa de infección puede alcanzar los 12-17 individuos por infectado.

Brotes de infección por B. pertussis se han observado en diversos países de todo el mundo. En el caso de Norteamérica, Europa y Australia os casos comunicados son mucho mayores que en Latinoamérica, Asia o África.

Para confirmar un brote se recogen muestra nasofaríngeas y se analizan por cultivo antes que por PCR dado que en esta última técnica existe el riesgo de obtener falsos resultados negativos. Para caracterizar las cepas se usa electroforesis de campo pulsado (PFGE) y más recientemente se ha usado la extensión de cebadores de un solo nucleótido (SNuPE).

Uno de los motivos para explicar los brotes es que puede que B. pertussis haya aprendido a evadir la respuesta inmune generada por las vacunas actuales.

Manifestaciones clínicas

El periodo de incubación es de 7 a 10 días por lo general, aunque pueden darse casos de hasta 4 semanas. El principal síntoma que presenta es la tos violenta y rápida con expulsión de aire desde los pulmones que crea un sonido característico por el cual la enfermedad recibe su nombre.

Progresión fases de la tosferina. (Tomado de CDC, Mayo 2023)

Las fases de la infección son consecutivas y consisten en una primera fase catarral, una fase paroxismal (o paroxística) y un estado de convalecencia. Cada fase dura entre 1-3 semanas y la recuperación total no se alcanza hasta al menos 2-3 meses tras la infección.

  • La fase catarral: se presenta con temperaturas corporales normales o con baja fiebre, malestar, dolor de garganta, congestión nasal, rinorrea, fase lacrimógena, estornudos y la aparición de una tos seca progresivamente. Esta fase es difícil de distinguir de otros procesos víricos como los causados por rinovirus, coronavirus o virus influenza y por eso es más difícil de diagnosticar en esta primera fase.
  • Estado paroxístico: es la característica de la enfermedad. Se comienza a experimentar tos violenta e intensa que dura minutos y puede provocar cianosis, protrusión del globo ocular y la lengua, salivación, producción de moco, lagrimeo y engrosamiento de las venas del cuello. Por lo general los brotes paroxísticos ocurren en la noche y más frecuentemente durante las primeras 2 semanas de esta fase y luego decrecen gradualmente, pudiendo provocarse durante estos ataques vómitos, fatiga y dificultad para respirar.
  • Fase de convalecencia: los ataques violentos de tos decrecen en frecuencia, duración y severidad, aunque la tos puede perdurar al menos hasta 6 semanas más.

Los síntomas pueden ser más leves en población adolescente y adulta que en la infantil, por lo que pueden no ser detectados casos en estas franjas de edad, aunque si la tos persiste más de 3 semanas debe ser valorada la existencia de una infección por B. pertussis. Un mal diagnóstico puede derivar en neumonía, apnea, pérdida de peso, rotura de costillas, otitis, incontinencia urinaria o convulsiones, por ejemplo.

En niños parece haber una relación de hipoglucemia y la infección por B. pertussis, ya que los niveles de insulina son mayores en individuos infectados que en los que no lo han sido. Este hecho podría estar relacionado con el factor de virulencia PTX. Esta hipoglucemia se traduce finalmente en una disminución del sistema inmune para combatir la infección ya que las células inmunes activadas requieren gran cantidad de glucosa para realizar su función.

Las hemorragias subconjuntivales son frecuentes en los cuadros de espasmos intensos asociados a la tos. Estas hemorragias desaparecen rápidamente cuando el niño se recupera.

Tratamiento

El agente antimicrobiano debe seleccionarse en base a la edad del paciente, los efectos adversos a principios activos, tolerabilidad, coste, etc. Para el manejo de la tosferina hay un número limitado de antibióticos disponibles que eliminen a B. pertussis de la nasofaringe y ayuden a prevenir la difusión de la infección (profilaxis preventiva para personas que han estado en contacto con enfermos pero aún no lo están). Esta profilaxis preventiva se administra en función de la severidad de la enfermedad, duración que ha tenido y la inmunocompetencia o no del expuesto. Sin tratamiento un adulto puede eliminar la bacteria de su nasofaringe en 3-4 semanas, mientras que un niño tardará al menos 6 semanas.

Los agentes más comunes usados son eritromicina (>1 mes y adultos), azitromicina (todos los grupos de edad), claritromicina (>1 mes y adultos) y trimetropina-sulfametoxazol (TMP-SMZ) (no marcólido) (>2 meses y adultos no embarazados).

La efectividad del antibiótico depende del inicio de la toma. En las primeras 3 semanas (estado catarral) sería el momento óptimo para reducir la sintomatología y erradicar a B. pertussis. Pero no siempre es posible administrar en esta fase debido a la dificultad  de diagnóstico temprano en muchas ocasiones. En las fases posteriores no está probada la eficacia para reducir la severidad pero se recomiendan para evitar la transmisión.

Por suerte, la resistencia antibiótica de B. pertussis a los macrólidos es menor del 1%.  Otras especies de Bordetella como son B. parapertussis y B. bronchiseptica si han mostrado resistencia a los antibióticos macrólidos. Esta resistencia puede darse por 3 mecanismos diferentes: un polimorfismo en el gen 23S rRNA del dominio V, la adquisición del gen metilasa resistente a la eritromizina (erm) que bloquea el sitio de unión de este antibiótico, y la expresión de la bomba de flujo MexAB-OprM que ayuda a la bacteria a regular la recepción de los macrólidos.

Inmunidad

La inmunidad adquirida frente a B. pertussis, ya sea por infección de la misma o por vacunación, no dura para siempre. La infección natural puede dar una protección de entre 3,5 años a 30 años. Con las vacunas de células completas estaría entre 5 y 14 años, mientras que con las vacunas acelulares entre 4 y 7 años. Esto provoca una disminución de protección en adolescentes y adultos, aumentando el riesgo de contagio a población infantil.

Es posible que la explicación a este fenómeno pueda ser la diferencia en respuesta celular inmune que genera cada tipo de vacuna, ya que la ruta es diferente en un caso o en otro. Cada agente de virulencia de B. pertussis puede colonizar una zona del tracto respiratorio, como la faringe, los pulmones, etc. Por ello, vacunas frente a un solo agente de virulencia no será iguales de efectivas para cada paciente. Por este motivo se ha propuesto el desarrollo de nuevas vacunas acelulares con más de un componente o que las vacunas de células completas incluyan LPS inactivado.

Las vacunas de células completas suelen administrarse en combinación con el tétanos y la difteria y consisten en una suspensión de células inactivada de B. pertussis. La eficacia de las mismas en la prevención de enfermedad severa se ha estimado en un 70-90%. Las vacunas acelulares parece que pueden ofrecer una mayor protección pero depende de la vacuna, ya que se han desarrollado numerosas en función del agente escogido para su desarrollo. En cualquiera de los casos se ha observado una disminución de la protección incluso después de recibir una 5 dosis.

En las actuales vacunas acelulares se incluyen factores de virulencia como FHA, PTX o la fimbria. Consisten en formulaciones de entre 1 y 5 antígenos de B. pertussis. Como problema adicional, se ha podido encontrar que algunos aislados de B. pertussis no expresan algunos de los antígenos usados en las vacunas acelulares, lo que se ha visto a nivel global (Australia, Finlandia, Francia, Italia, US…)

Se propuso la vacunación para embarazadas en el último trimestre de gestación para generar inmunidad en el neonato, ya que este grupo es de riesgo al estar en contacto con adultos y no poder recibir una profilaxis adecuada hasta pasados 1 o 2 meses de vida. Y se ha comprobado que los niños cuyas madres se vacunaron durante el embarazo tienen títulos de anticuerpos más elevados de los que sus madres no fueron vacunadas.

Diagnóstico

Para sospechar una tosferina se requiere la presencia de uno o más síntomas típicos como tos paroxística (violenta) durante al menos 2 semanas, sonidos respiratorios, vómitos tras las tos, apnea y cianosis.

  • Se ha intentado analizar por inmunofluorescencia directa muestras nasofaríngeas, pero la sensibilidad y la especificidad encontradas no han sido adecuadas, por lo que en caso de uso de esta técnica se debe apoyar del cultivo, la PCR o la serología. En general, no se usa por este motivo.
  • El cultivo se considera la técnica “Gold standard” o de referencia para el diagnóstico de la tosferina, y es particularmente útil para población infantil. Dado que pertussis prefiere la parte superior del tracto respiratorio para instalarse, las muestras nasofaríngeas son óptimas y pueden obtenerse mediante una torunda o bastoncillo. Los medios de cultivo de uso se denominan Bordet-Gengou y Regan-Lowe, y se recomienda en ocasiones el uso del antibiótico cefalexina para inhibir el crecimiento de otras bacterias, acompañado de meticilina u oxacilina para favorecer que pueda crecer B. holmesii, que es inhibida por la cefalexina. En el caso de tomar la muestra y tener que transportarla, se recomiendan los medios de transporte Regan-Lowe o Stainer-Scholte. El cultivo se realiza incubando en placas de agar-sangre entre 35-37ºC en ambiente húmedo (60% RH) con <4% CO2. Se recomiendan periodos de hasta 12 de días de incubación para tener la máxima sensibilidad, dado que el crecimiento de B. pertussis y B. holmesii puede ser tardío. Tras el cultivo, la identificación de las especies puede llevarse a cabo por reacciones químicas, aglutinación con suero específico o PCR.

La sensibilidad del cultivo depende de la fase de la enfermedad, las pautas de vacunación recibidas, la edad del paciente y el propio método de cultivo usado, así como de la carga bacteriana del paciente. Se debe llevar a cabo por tanto en las 2-3 semanas posteriores a la aparición de los síntomas.

  • La PCR se ha establecido como el método de identificación para especies de Bordetella. Este método ha ido evolucionando desde la PCR convencional a la PCR en tiempo real y ahora a los ensayos monoplex y multiplex con controles internos.

Para realizar la PCR puede usarse muestra de bastoncillo como la del cultivo o un aspirado nasofaríngeo. En el caso de bastoncillos el medio de transporte no podría ser usado debido a la potencial contaminación que podría generarse en el manejo. Para disminuir la inhibición también se recomienda la purificación del ADN. También será necesario una diana de amplificación apropiada y una interpretación correcta de los resultados. Los elementos de inserción (IS) más frecuentemente usados son el IS481 y el IS1011, estando el IS481 presente en B. pertussis, B. holmessi y B. bronchiseptica, mientras que el IS1001 está presente en B. parapertussis y B. bronchispetica.

La PCR es mucho más sensible que el cultivo (100% vs 26-85%) y puede realizarse hasta 3 o 4 semanas después del inicio de los síntomas, estando la sensibilidad inversamente relacionada entre el tiempo del comienzo de los síntomas y la recolección de las muestra.

  • La serología fue una de las primeras técnicas usadas para la identificación clínica de pertussis y por tanto, una de las principales validadas. Muestras de plasma heparinizado o plasma recogido en tubos con EDTA pueden ser usados. En el caso de usar muestras de fluidos orales, se recoge con un bastoncillo que debe ser transportado al laboratorio y posteriormente eluido del bastoncillo.

En este caso puede haber interferencias con la vacunación o  infecciones previas, reactividad cruzada con otras especies o bacterias, y que la respuesta a B. pertussis puede ser variable. Con el uso de antígenos purificados, especialmente PTX, el diagnóstico serológico se ha hecho una técnica mucho más sensible.

Durante unos 80 años el método elegido fue la fijación de complemento y la aglutinación. De esta forma se corroboró y estableció que la fase dinámica de las respuesta inmune comienza de 1 a 4 semanas tras el inicio de los síntomas y alcanza un pico a las 4-7 semanas. Sobre la década de los 80 del siglo XX estas técnicas se fueron reemplazando por el ELISA o los inmunoensayos multiplex (MIA), en los que se usan diferentes antígenos. El ELISA basado en detección de IgG anti-PTX es el más sensible para la detección serológica de la tosferina.

La posibilidad de obtener un resultado positivo en serología (títulos de IgA e IgG) aumenta con las edad y la duración de la enfermedad, mientras que en el cultivo o la PCR disminuyen. En jóvenes no vacunados con infección confirmada por cultivo, se ha observado que la respuesta inmune genera IgM más frecuentemente que IgG, mientras que en niños y adultos vacunados, la respuesta IgM es baja o nula. En estudios de análisis serológicos en busca de IgA, IgG o IgM, se ha confirmado que la mayor especificidad se obtiene determinado IgG. La IgA es menos específica indicando enfermedad pero el interés en su detección reside en que las inmunización con vacunas genera IgG e IgM, pero no IgA, y esto permitiría diferenciar entre vacunación e infección reciente.

Por su parte, las muestras orales han mostrado una alta correlación de niveles de IgG para PTX comparados con los niveles de IgG para PTX determinados en suero por ELISA de captura. Esto permitiría una buena alternativa a la extracción de sangre (invasiva) para la detección de tosferina.

  • Ensayos POC (point-of-care)): son útiles en el caso de brotes ya que se realizan en un tiempo menor que la PCR o el ELISA, y pueden ayudar al comienzo del tratamiento en una fase temprana de la enfermedad. Una modalidad sería la amplificación de ADN isotérmica mediada por bucle, LAMP (isothermal loop-mediated amplification en inglés), que usa una ADN-polimerasa con una alta actividad de desplazamiento de las cadenas y autociclado a temperatura constante. Al usar un conjunto de primer amplio, LAMP es altamente específica. Otra opción serían los test de flujo lateral (LFA o LFT) que detectan anticuerpos en muestras de suero frente a antígenos nasofaríngeos de pertussis.

Se recomienda el uso de PCR en todos los casos para complementar al cultivo en la fase temprana y a la serología en la fase tardía de la enfermedad. En el último informe de la ECDC, se recoge que el 59% de los casos se confirmaron por serología, 30% por PCR, 1% por cultivo, 0.5% por muestras de fluido oral y un 8% por técnicas no especificadas. En el caso de la población infantil el 81% de los casos fue por PCR.

Por tanto, la identificación de B. pertussis es clave en la prevención de la transmisión de la tosferina, sobre todo en la población adulta que está en contacto con neonatos o población infantil más vulnerable por no haber sufrido inmunización frente a la misma. Las técnicas usualmente utilizadas permiten esta identificación y caracterización, pero en casos como el cultivo necesita un periodo de tiempo amplio y en la PCR pueden darse falsos resultados. Técnicas más rápidas como el LAMP o el ensayo de flujo lateral necesitan ser más estudiados, pero serían un gran apoyo en urgencias hospitalarias o screening en centros de salud. Sería necesario entonces insistir en el desarrollo de los métodos de diagnóstico para acelerar el proceso de cura o mejorar el pronóstico, sobre todo en población infantil.

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