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By DIVULGO|diagnóstico  19 Noviembre 2023

La época de verano o Navidad, entre otras, conllevan por lo general numerosos desplazamientos y viajes fuera del entorno de seguridad, en mayor grado para personas con alergias, ya sean alimentarias, ambientales, a medicamentos o insectos. Las alergias alimentarias, sobre todo, suponen un gran reto para comer en bares o restaurantes, más aún cuando los alérgenos no son los reconocidos legalmente por las leyes, tanto en nuestro país como en otros tantos, y para los cuáles no hay obligada declaración o seguimiento. En estos casos el riesgo de reacciones alérgicas es mayor y, sobre todo, la exposición a una anafilaxia se ve potenciada.

No hay una definición universal para el término anafilaxia, pero la WAO (World Allergy Organization) en su guía del 2020 la describe como la presentación clínica más severa de las reacciones alérgicas agudas sistémicas, que puede llegar a causar la muerte. De interés es que ninguna de las definiciones ofrecidas incluye la palabra “shock”.

Anafilaxia

La anafilaxia es una reacción de hipersensibilidad generalizada de inicio súbito, potencialmente mortal, producida por la brusca liberación de mediadores inflamatorios, que afecta a múltiples órganos y sistemas. Actualmente, a nivel mundial, el 1% de las urgencias es por episodios de anafilaxia y su frecuencia está en aumento. A pesar de ser una grave reacción, la mortalidad por anafilaxia está en torno al 0.5-1%.

La anafilaxia severa se caracteriza por comprometer la vida afectando a las vías respiratorias, la circulación o la respiración, pudiendo ocurrir sin la presencia de signos en la piel. Puede ser causada por distintos desencadenantes o condiciones y ser dependiente de cofactores. La gran mayoría de pacientes experimentan una resolución de los síntomas tras la administración de epinefrina, cuya administración debe ser lo antes posible para reducir el riesgo de comprometer la vida. Sin embargo, algunas personas tienen síntomas persistentes que requieren dosis adicionales de epinefrina o maniobras de resucitación. Además, algunas pueden desarrollar síntomas con posterioridad a un periodo inicial asintomático tras el desencadenante inicial como una reacción de fase tardía o bifásica.

La WAO y la EAACI (European Academy of Allergy and Clinical Immunology), así como el Instituto Nacional de Alergia y Enfermedades Infecciosas-Red de Alergia alimentaria y anafilaxis (NIAID-FAAN)  han establecido 3 puntos en el criterio del diagnóstico clínico de la anafilaxia: la anafilaxia es muy probable en el caso de un inicio agudo de enfermedad (minutos a varias horas) que afecta al menos a dos órganos diferentes (por ejemplo, piel y tejido mucoso, vías respiratorias, aparato gastrointestinal, sistema cardiovascular) o en el caso de una reducida presión arterial después de la exposición a un alérgeno conocido para ese paciente (minutos a varias horas). Solo 1 de los síntomas es necesario para que se considere anafilaxia. Como sus manifestaciones son similares a la de otros síndromes comunes, como el asma o la urticaria, y se puede presentar sin hipotensión, hace que su diagnóstico se retrase o pase desapercibido.

Epidemiología

Una revisión de casos en Europa encontró que de 1.5 a 7.9 por cada 100 000 personas al año sufren anafilaxia. Una revisión del Working Group of the American College of Alergy, Asthma, and Immunology, concluyó que había entre 30-60 a 950 casos por cada 100 000 personas, siendo la prevalencia del 0,05-2,0% en Norte América. En este caso también se ha determinado que la mortalidad está en torno al 1%. Basándose en estos datos podría ser clasificada como enfermedad rara, pero no se ha hecho así. Por eso, medicamente hablando, la anafilaxia no se considera una causa común de fallecimiento.

Numerosos estudios han demostrado un aumento es los países occidentales como EEUU (incremento del 105% entre 2005 y 2014), Canadá, Australia, Finlandia, Suecia y UK, así como en Asia (Corea y Hong Kong). Entre la población infantil menor de 10 años, es más frecuente la anafilaxia en niños, pero por encima de los 10 años se iguala con las niñas.  En adultos es más frecuente entre mujeres que hombres.

Se ha descrito un nuevo síndrome, el síndrome alfa-Gal, que se relaciona con 2 modos: una reacción alérgica retardada (2-6 horas tras la ingesta de carne de mamífero), y una anafilaxia inmediatamente después de recibir el agente de quimioterapia Cetuximab. La reacción se desarrolla por la respuesta de un anticuerpo IgE novel que reconoce a la galactosa-alfa-1,3-galactosa (alfa-Gal). Este oligosacárido está presente en garrapatas, carne mamífera y el fragmento Fab del anticuerpo cetuximab.

Las mordeduras de insectos también son causa de anafilaxia en niños y adolescentes. Los venenos más comunes son de himenópteros, y hormigas. Por último, una causa importante también son los medicamentos, ocurriendo en un 10% de la población general.

Causas y desencadenantes

La anafilaxia es un fenómeno que involucra múltiples órganos y un amplio rango de células efectoras que incluyen mastocitos, basófilos, neutrófilos, macrófagos y plaquetas. La alimentación (30 000 casos/años en EEUU) es la causa más frecuente en niños, mientras que las drogas y/o medicamentos lo es en población adulta. El alimento causante más común es la leche de vaca y los cacahuetes en niños, y el marisco y frutos secos en adultos. Se puede categorizar como inmunológica, no inmunológica o idiopática, causada por un alérgeno no identificado o una mastocitosis. Una anafilaxia inmunológica puede subclasificarse en mediada por IgE o no mediada por IgE, involucrando en este caso a las IgG, o mediadas por complemento. Una anafilaxia no inmunológica puede ser causada por la liberación de mediadores directos por células mastocitarias o basófilos, factores físicos (cofactores como ejercicio físico, calor, radiación UV, etc.) o medicamentos tipo no esteroideos.

La desgranulación de las células mastocitarias y basófilos liberan mediadores que orquestan varias manifestaciones sistémicas que definen la anafilaxis. Estos mediadores incluyen histamina, el factor activador de plaquetas (FAP), cisteinil-leucotrienos (CysLTs) y anafilatoxinas.

-La histamina tiene como diana múltiples órganos y genera síntomas que involucran el sistema respiratorio superior (tos y sibilancias), el digestivo (vómitos y diarrea), cardiovascular (taquicardia e hipotensión) y la piel (sarpullido y urticaria).

-La FAP es un mediador derivado de los lípidos de la anafilaxia producida por plaquetas, neutrófilos, células mastocíticas y macrófagos. Afecta a la piel y al sistema cardiovascular y no dependen de la desgranulación mastocitaria. Se ha correlacionado que a mayor nivel de FAP, mayor severidad de la anafilaxia.

-Por su parte los CysLTs incluyen LTB4, LTC4 y LTD4. Se producen a partir del ácido araquidónico por las células mastocitarias, basófilos y macrófagos. Se incrementan durante la anafilaxis. Una cuarta categoría de mediadores son las anafilaxiatoxinas (C3a, C4a y C5a) que son pequeños polipéptidos que son potentes mediadores de inflamación que activan los mastocitos y los basófilos. A mayores niveles de éstos, mayor gravedad tendrá la reacción de anafilaxis.

Otros mediadores son las prostaglandinas, citoquinas y la triptasa. Ésta última es una proteína sérica que se libera por mastocitos y basófilos, que poseen efectos inflamatorios, y que desencadenan edema en los tejidos, secreción de citoquinas y secuestro de neutrófilos. La triptasa es un biomarcador que puede medirse entre 15 y 180 minutos después del comienzo de los síntomas. Valores >12.4 ng/ml puede indicar una anafilaxia, aunque no se eleva en todos los casos.

Los cofactores pueden explicar por qué un alérgeno puede ser tolerado o desencadenar una reacción moderada, mientras que en otras ocasiones induce anafilaxis. Los cofactores juegan un papel importante en el 30% de las reacciones anafilácticas en adultos y un 18% en niños. Los más frecuentes son: el ejercicio físico; medicamentos, destacando los antiinflamatorios no esteroideos; el consumo de alcohol; la menstruación; infecciones; calor extremo; consumo de cannabis; estrés o alteraciones de la rutina. El ejercicio físico se asocia principalmente a la alergia a alimentos, donde parece que la ω-5 gliadina es la proteína causante, mientras que en países mediterráneos predomina la LTP. Seguido al ejercicio, los antiinflamatorios parece ser otro cofactor frecuentemente implicado en anafilaxia. La anafilaxia inducida por el ejercicio se ha relacionado con la permeabilidad intestinal, el aumento de la actividad de la transglutaminasa tisular en la mucosa del intestino, y la liberación de histamina por los basófilos debido al aumento de la molaridad del plasma.

Entre las principales causas de reacciones alérgicas se encuentran los alimentos y el veneno de insectos, sobre todo en población infantil y adolescentes, siendo menos común causa el consumo de drogas. En los 2 primeros años de vida, la leche de vaca y el huevo fueron los alimentos prevalentes, seguidos de avellanas y anacardos en edad prescolar, y cacahuete en todas las edades. El riesgo de fatalidad por anafilaxia debido a picaduras de insectos depende de la edad (mediana edad más afectada), el sexo (masculino presenta mayor riesgo), raza, o padecer enfermedad cardiovascular o mastocitosis.

La reacción depende de los alérgenos a los que un paciente individualmente esté sensibilizado, el grado de sensibilización, la calidad de los alérgenos, probablemente también la relación entre la cantidad de inmunoglobulinas específicas del antígeno, la ruta del alérgeno y la presencia de cofactores. Padecer mastocitosis o síndrome de activación de células mastocitarias por monoclonales (MMAS) es un factor de alto riesgo para sufrir anafilaxia con picaduras de insecto, pero no se ha observado la relación con hipersensibilidad a medicamentos de forma clara.

Manifestaciones clínicas e Inmunidad

Síntomas atípicos como dolor, escalofríos, fiebre, hipotensión, desaturación o colapso cardiovascular, también pueden estar presentes en una anafilaxia. Desórdenes como el síndrome de activación de células mastocitarias, se consideran también parte del amplio espectro de la anafilaxia. Pero los síntomas más comunes son los observados en la piel (prurito (63,6%), urticaria (53,1%) y angioedema (40,6%)) y las mucosas de las membranas en un 80-90% de los casos y el sistema respiratorio en un 70%. Menos comunes son los síntomas gastrointestinales (45%), cardiovasculares (45%), sistema nervioso (15%) o neurológico (6,5%). Los vómitos y la tos fueron los síntomas prevalentes en personas menores de 10 años, mientras que posteriormente los síntomas más prevalentes fueron las náuseas, presión en la garganta y mareos. En Europa, en pacientes de más de 65 años la causa más común son las picaduras de insectos, seguido de analgésicos y antibióticos. En esta franja se encontraron menos reacciones cutáneas pero otros síntomas pueden ser más severos. Cuando el sistema cardiovascular se ve afectado en episodios de anafilaxia, aumenta la permeabilidad vascular, la relajación del músculo liso y la constricción de los vasos sanguíneos de la cavidad torácica, además de un aumento de troponinas. El sistema nervioso también participa en las actividades de la respuesta inmune, liberando el neurotransmisor llamado sustancia P por parte de la histamina y/o la triptasa.

Una pequeña parte de los pacientes presentas reacciones bifásicas, en las cuáles los síntomas y signos de anafilaxia vuelven tras horas de la resolución inicial de la anafilaxia sin una reexposición al desencadenante. En adición, pacientes con IgE frente al mencionado oligosacárido galactosa-alfa-1,3-galactosa y en algunos anticuerpos monoclonales terapéuticos, pueden exhibir una anafilaxia después de varias horas durante las cuáles los síntomas y signos no estaban presentes. La anafilaxia bifásica puede evitarse tomando antihistamínicos, o esteroides sistémicos, pero aun así pueden producirse.

Para definir la gravedad de una reacción de anafilaxia, se ha propuesto una escala de peligrosidad o severidad, cuyos niveles son leve (grado I), moderada (grado II) o severa (grado III). La anafilaxia se ha considerado tradicionalmente una reacción de hipersensibilidad de tipo I basada en un mecanismo inmunológico mediado por IgE. Cuando esto ocurre, algunos mediadores son liberados por células mastocitarias y basófilos, induciendo así los síntomas y signos de esta patología. Sin embargo, la desgranulación de estas células se puede producir por otros receptores de superficie y mecanismos dependientes del estímulo.

Las reacciones mediadas por IgE se dividen en dos fases: una fase de sensibilización y una fase de reexposición o activación. En la primera fase se induce la liberación de IgE al torrente sanguíneo y éstas IgE se unen a los receptores de alta afinidad para IgE (FcεRI) de la superficie de células mastocitarias y basófilos. Pero los síntomas aparecen tras una nueva exposición al alérgeno, cuando se activan dichas células mastocitarias y basófilos y la liberación repentina de mediadores ocurre. Se ha podido observar niveles bajos de IgE en pacientes con anafilaxia y viceversa.

La anafilaxia mediada por IgG fue caracterizada primero en un modelo murino y puede ser la responsable de numerosas reacciones independientes de IgE. Se cree que los anticuerpos IgG se unen a los receptores gamma Fc (FcγRs) que se expresan en células como macrófagos, células dendríticas, neutrófilos, plaquetas, basófilos y células mastocitarias. Se piensa que con las IgG las células involucradas son los neutrófilos. Se activan por la formación del inmunocomplejo IgG-alérgeno y la unión posterior al receptor FcγR en su superficie, provoca una liberación de numerosas proteínas y lípidos mediadores.

Los mediadores anafilácticos liberados son:

  • Histamina. Es una diamina reservada en gránulos de células mastocitarias y basófilos, y se considera, junto con la triptasa, unos de los principales mediadores en reacciones anafilácticas. En su mecanismo intervienen 4 receptores, H1, H2, H3 y H4. La activación de estos receptores provoca un aumento de rutas de señalización intracelular induciendo síntomas anafilácticos como dilatación vascular, permeabilidad y constricción de las vías respiratorias. La elevación de la histamina en el plasma se promete como un biomarcador, pero su vida media es corta (30 min.) alcanzando su pico máximo 5-10 minutos tras el inicio de la reacción.
  • Enzimas: proteasas y peroxidasas. La más relevante es la triptasa sérica, pero otras como la carboxipeptidasa A, la quimasa y la elastasa ofrecen posibilidades. La carboxipeptidasa A es una metaloproteinasa dependiente del zinc y puede encontrarse elevada en pacientes que han sufrido una anafilaxia. La quimasa es una proteinasa que induce la activación del sistema renina-angiotensina que regula la presión arterial; su actividad es dependiente de heparina y puede encontrarse elevada hasta 24h después de la anafilaxis. Por su parte, la elastasa es una proteasa sérica liberada principalmente por neutrófilos.
  • Moléculas lipídicas. El factor de activación de plaquetas (PAF) es un fosfolípido activo biológicamente que induce la agregación plaquetaria; durante la anafilaxia induce la liberación de numerosas citoquinas y participa en la broncoconstricción, hipotensión y permeabilidad endotelial. Los niveles de PAF aumentan con la severidad de la anafilaxia en el plasma. Su limitación radica en su corta vida media.
  • Esfingosina-1-fosfato (S1P). Es un lípido bioactivo envuelto en un amplio espectro de procesos celulares y se vierte al plasma desde las células mastocitarias, eritrocitos, plaquetas, endotelio y células del músculo liso. Se ha asociado a respuestas alérgicas e inflamatorias, y juega un importante papel en la señalización de la homeostasis vascular y los desórdenes alérgicos.
  • Moléculas de lípidos derivadas del ácido araquidónico. Se sintetizan durante la anafilaxia y se pueden agrupar en familias de prostaglandinas (PGE2, PGD2, PGF2α), prostaciclinas (PGI2), cisteinil leucotrienos (LTC4, LTD4 y LTE4) y tromboxanos (TXA2). Se consideran biomarcadores valiosos en reacciones de anafilaxia, ocurriendo aumento de ellas.
  • Citoquinas y quimioquinas. Están relacionadas con procesos inflamatorios. En gran cantidad de casos de anafilaxia se ha podido observar un aumento de citoquinas. Se produce un aumento de IFN-γ y TNF-α, entre otras.
  • También se ha observado un aumento de interleucinas debido a los episodios de anafilaxia, a la vez que aumentos de la histamina.
  • Otros factores que se alteran en la anafilaxia incluyen complementos de sistema (cascada de proteasas) y complementos de coagulación.

Diagnóstico

La incidencia de esta patología está infradiagnosticada por la falta de biomarcadores. El marcador principal usado en la práctica clínica es la triptasa sérica (sT), que sin embargo no se eleva en todos los casos. Generalmente, el diagnóstico se hace basándose en el reconocimiento de síntomas y señales. Se puede complementar analizando dicha triptasa sérica, que aparece 15 minutos después del inicio de los síntomas y perdura por varias horas. Sin embargo, los niveles no se correlacionan con la severidad de la anafilaxia y permanecen bajos en la mayoría de los casos (36-50%). A pesar de esto, se ha puesto un límite o umbral en mayor o igual a 11.4 mg/ml (11.4µg/L), y se debe reevaluar al menos 24h después del episodio.

En un estudio de 20211 se determinó triptasa sérica (CAP system, Phadia AB, Uppsala, Suecia) a 2 y 6 horas de llegada del paciente a urgencias. Se consideró positiva cuando presentó valores por encima de 11,5 µg/L. En el estudio 981 casos fueron de anafilaxia, lo que supuso el 0,7% de las urgencias atendidas. De este porcentaje, un 64,6 % fue un primer episodio. La edad media fue 40 años con un predominio en mujeres (53,7%). El desencadenante principal fueron los alimentos (43,7%), sobre todo marisco y frutos secos, seguidos de fármacos (27,9%), en especial antinflamatorios no esteroideos (AINE) y antibióticos β-lactámicos. Las picaduras de insecto representaron menos de 1%. En un 24,4% no se identificó el desencadenante.

El diagnóstico diferencial de anafilaxis es crítico en emergencias considerando a los pacientes que solapan sus síntomas con los de la anafilaxia (obstrucción de las vías aéreas superiores, sibilancias, angioedema, sarpullido, síncope, hipotensión), ya que darles tardíamente el tratamiento con epinefrina pude originar reacciones bifásicas o fatales. Los pacientes deben derivarse siempre a los servicios de alergología para completar su estudio y proporcionar información y pautas a los pacientes.

Para determinar la hipersensibilidad se deben analizar:

  • Inmunoglobulinas séricas: IgG, IgM e IgE.
  • Leucocitos: hemoglobina, neutrófilos, linfocitos y plaquetas.
  • Realizar estudios de autoinmunidad: anticuerpos antinucleares (ANA), anticuerpos específicos de enfermedades autoinmunes como factor reumatoide, anticuerpos antineutrófilos, etc.
  • Realizar estudios de alergia: prick test en piel, por ejemplo.

Se puede consultar una guía de actuación para el diagnóstico de la anafilaxia de la WAO (Word Allergy Organization) en el siguiente enlace: Anaphylaxis_Guidelines_Poster.pdf (worldallergy.org).

Tratamiento

Como en todas las alergias, el tratamiento es la evitación de los alérgenos estrictamente. Cuando se produce la anafilaxia, en urgencias el tratamiento más utilizado consiste en antihistamínicos-H1 (92,6%) y corticoides (69,9%). La adrenalina se administra en torno a un 5,1% de los pacientes, sobre todo en los más graves, a pesar de ser el primer tratamiento para la anafilaxis que debe administrarse.

La epinefrina posee alfa-1, beta-1 y beta-2 agonistas con efecto adrenérgico. Aumenta la vasoconstricción y la resistencia vascular periférica, así como reduce la inflamación de las vías respiratorias y edemas. La cantidad a administrar depende del peso corporal y puede repetirse cada 5-15 minutos si es necesario. Al menos en un 35% de los casos es necesario repetir la dosis. Para peso entre 10 y 25 Kg, o niños entre 1 y 5 años, la dosis es de 0.15 mg de epinefrina intramuscular y para peso mayor de 25 Kg, o niños entre 6 y 12 años, se pueden administrar 0.3 mg intramuscular. En el caso de soluciones de epinefrina la dosis máxima es de 0.5 mg, y puede administrarse en adolescentes y adultos en caso necesario.

Además, se aporta oxígeno, antihistamínicos intravenosos, soporte de fluidos intravenosos, broncodilatadores, corticosteroides inhalados o antagonistas del leucotrieno.

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