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Historia de la PCR. Primera parte: el ADN.

By DIVULGO|diagnóstico  05 Febrero de  2023

Hoy comenzamos una serie de artículos donde contaremos el proceso histórico desde el descubrimiento del ADN hasta el de la PCR y todo lo que esto supuso, sobre todo a partir del año 1991 tras la compra de la patente por parte de la empresa Roche. En este primer capítulo hablaremos del hallazgo del ADN en 1869 hasta 1953, cuando finalmente se averiguó cual era la estructura del mismo.

Como comentamos en un post anterior, el doctor Kary Banks Mullis (1944-2019) descubrió la PCR en 1983, motivo por el cual ganó el Premio Nobel en 1993. Existe una historia, contada por él mismo en varias ocasiones, donde al parecer la idea le vino cuando iba en su coche en un viaje de fin de semana. Tras volver al trabajo lo primero que hizo fue realizar una búsqueda bibliográfica para comprobar que no existía nada similar, ya que en realidad se trata de una idea muy sencilla en su concepto. Esto refleja algo muy obvio en ciencia; la mayor parte de los grandes descubrimientos no suceden de repente. Antes de eso muchos investigadores han hecho el trabajo de base, quedándose incluso cerca de la solución, para que otras personas se lleven al final todo el crédito del hallazgo.

Por esta razón, para entender lo que supuso la PCR para la biología molecular y el mundo científico en general, hay que retroceder en el tiempo algo más de un siglo, cuando en 1869, Friedrich Miescher (Universidad de Tuminga, Suiza) documentó por primera vez la obtención de ADN. A partir de los núcleos de los leucocitos fue capaz de extraer una sustancia rica en fósforo y nitrógeno, a la que denominó nucleina. Vio que no se trataba de una proteína, lo que no estuvo exento de gran polémica, ya que suponía la aparición de un nuevo compuesto químico en la Biología. También propuso que podría estar relacionada con la herencia.

Más tarde, en 1899, Richard Altmann (Universidad de Leipzig) determinó la  naturaleza ácida de la nucleina y la bautizó con el nombre de ácido nucleico. Por otro lado, entre 1885 y 1901, el médico alemán Albrecht Kossel establece las bases de la estructura del ADN al identificar y nombrar los aminoácidos que forman parte del mismo: adenina, citosina, guanina y timina. Hubo que esperar hasta 1929 cuando el investigador lituano Phoebus Levene (Instituto Rockefeller de Investigaciones Médicas, Nueva York) descubrió la ribosa y la desoxirribosa, dando lugar a los términos usados desde entonces, ácido ribonucleico y ácido desoxirribonucleico. En el ADN identificó la existencia de un grupo fosfato en su composición y definió el termino nucleótido, las unidades básicas de dichos ácidos. Como se puede ver en la figura, un nucleótido está formado por un grupo fosfato, un azúcar y una base nitrogenada.

A partir de estos hallazgos, Levene postulo la denominada “teoría del tetranucleótido”, donde el ADN es un polímero de gran longitud formado por unidades de los cuatro nucleótidos, de forma que todos ellos estaban siempre en la misma proporción. Sin embargo, esta hipótesis no podía explicar que el ADN contuviese la información hereditaria de los individuos, lo que recayó en la proteínas, cuya estructura es mucho mas compleja.

Tras tener la composición del ADN desvelada, se inicia una “carrera” para determinar la estructura del mismo, lo que termina con el famoso trabajo de Watson y Crick de 1953 en la revista Nature, donde por fin se desveló el modelo en forma de doble hélice, lo que en palabras de sus descubridores era “una estructura tan bella, que por fuerza tenía que existir”.

En 1938, el físico británico William Astbury (Universidad de Leeds), gracias a la difracción de rayos X, descubre que el ADN tiene una estructura regular, con las bases nitrogenadas en paralelo. Avery, McLeod y McCarthy son finalmente los que demostraron en 1944 que el ADN es el responsable de la herencia y no las proteínas. Unos años mas tarde en 1950,  Erwin Chargaff, químico austriaco afincado EE.UU, tras analizar las bases nitrogenadas de varias formas de vida, tanto plantas como animales, determinó que la composición del ADN sigue unas reglas, de forma que hay tanta citosina como guanina y tanta timina como adenina, lo que contradecía los postulados de Phoebus Levene. Las conocidas desde entonces como reglas de Chargaff (A=T; G=C) fueron esenciales a la hora de establecer la estructura de ADN. Otra de sus aportaciones fue determinar que las cantidades de guanina, citosina, adenina y timina varían entre especies, un hecho que indica que es el ADN, y no la proteína, el que contiene la información genética.

Linus Pauling (Instituto Tecnológico de California) postuló en 1952 una estructura para el ADN que sirvió de inspiración a Watson y Crick para descubrir el modelo final. Se trataba de una triple hélice (tres hebras de cadenas de ADN enrolladas entre sí), de la cual ni el propio Pauling estaba completamente convencido de su validez. No era posible encajar los grupos fosfato en la misma, de forma que la triple hélice se mantuviese unida. Linus Pauling ha sido uno de los científicos más brillantes que ha dado el siglo XX y destacó en diferentes campos, tales como inmunología, metalurgia, química cuántica, orgánica e inorgánica y demás, aunque quizás por lo que más se le recuerde es por desvelar la estructura de α-hélice (enrollamiento secundario) de las proteínas.

El descubrimiento de la estructura del ADN es otra de las historias de la ciencia que todavía a día de hoy sigue envuelta en polémica. Por un lado están James Dewey Watson y Francis Harry Compton Crick, de la Universidad de Cambridge y por  el otro Rosalind Elise Franklin y Maurice Wilkins del King’s College de Londres. Ambos grupos estaban trabajando sobre el mismo asunto, pero con dos aproximaciones algo diferentes. Watsony Crick habían creado un modelo teórico del ADN basado en todos los estudios anteriormente mencionados, mientras que Franklin y Wilkins tenían fotografías por difracción del rayos X de la molécula. Tras la publicación de los trabajos de Pauling, fue Watson el que tenía mas prisa por dilucidar la estructura del ADN, ya que sabía lo que un descubrimiento de estas características implicaría en el campo de la genética. Su gran amistad con Wilkins hizo que este les enseñase una foto tomada por Franklin, la famosa número 51, algo que les sirvió para terminar de confirmar la estructura en doble hélice que tenían en su modelo teórico.

Varios años después, en 1962, Watson, Crick y Wilkins compartieron el premio Nobel de Medicina y Ciencias Fisiológicas. El motivo por el que no lo hizo Rosalind Franklin fue porque murió de cáncer en 1958 victima de un tumor seguramente producido por la sobrexposición a la radiación durante todos sus años de trabajo. Es muy probable que ella también hubiera ido a recoger el premio, pero eso desafortunadamente no sucedió, lo que vino a engrosar la lista de agravios hacia Franklin. Se trataba de una gran investigadora que no pudo tener la recompensa académica que realmente se merecía.

Se ha dicho en numerosas ocasiones que el artículo de Watson y Crick es el mas importante de la historia de la biología, no sólo por desvelar la estructura del ADN, sino porque ya era posible explicar el funcionamiento de este ácido nucleico, de que forma se expresa y  también como se puede replicar. Supone el comienzo de una nueva era en la ciencia, la Biología Molecular.

En el siguiente capítulo de la serie contaremos los grandes avances, por ejemplo en genética, que sucedieron tras el trabajo de Watson y Crick, y que 30 años después dieron lugar a la PCR. Veremos como era algo que por lógica tenía que suceder y que Kary Mullis tuvo el acierto de descubrir para toda la humanidad.

Referencias

1.- Dahm R. Friedrich Miescher and the discovery of DNA. Dev Biol. 2005 Feb 15;278(2):274-88. doi: 10.1016/j.ydbio.2004.11.028. PMID: 15680349.

2.- Travers A, Muskhelishvili G. DNA structure and function. FEBS J. 2015 Jun;282(12):2279-95. doi: 10.1111/febs.13307. Epub 2015 Jun 2. PMID: 25903461.

3.- Watson JD & Crick FH (1953) Molecular structure of nucleic acids; a structure for deoxyribose nucleic acid. Nature 171, 737–738.

4.- Alvárez A JP (2015). Rosalind Franklin y el descubrimiento de la estructura del ADN Revista Médica Clínica Las Condes. 26(4): 544-549.

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